OMIM Entry – # 246650 – LIPASBEGRÄNSNING, KOMBINERAD

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av bevis för att kombinerad lipasbrist med allvarlig hypertriglyceridemi orsakas av en homozygot mutation i LMF1-genen (611761) på kromosom 16p13.

Kliniska drag

Auwerx et al. (1990) beskrev en stor familj med familjär hepatisk triglyceridlipasbrist (HTGL; 151670) och ett samtidigt existerande reducerat lipoproteinlipas (LPL; 609708) som liknar det heterozygota tillståndet för LPL-brist. Probandens upptäcktes på grund av hypertriglyceridemi och chylomikronemi. Analys av genomiskt DNA från dessa försökspersoner genom restriktionsenzymspjälkning visade inga större avvikelser i strukturen hos vare sig HTGL-genen eller LPL-genen. Författarna hänvisade felaktigt till ”sammansatta heterozygoter för HTGL- och LPL-brist”; de borde ha hänvisat till dessa individer som ”dubbla heterozygoter”, eftersom generna representerar separata loci på separata kromosomer (kromosom 15 respektive kromosom 8).

Hypertriglyceridemi hos cld-musen (se Djurmodell) kännetecknas av allvarlig chylomikronemi som orsakas av brist på lipoproteinlipas och förvärras av partiell brist på hepatiskt triglyceridlipas (HTGL; 151670). Mutationen påverkar dock varken LPL- eller HTGL-genen, utan ett transmembranprotein som Peterfy et al. (2007) benämner Lmf1. För att undersöka LMF1-genens potentiella roll i mänskliga sjukdomar undersökte Peterfy et al. (2007) 11 individer med hypertriglyceridemi och minskad lipasaktivitet efter mutationer. De identifierade en 48-årig kvinna som bar på en LMF1-mutation i homozygositet hos vilken allvarlig hypertriglyceridemi först noterades vid 18 års ålder. Hon fick sin första attack av pankreatit vid 27 års ålder och hade haft minst 15 efterföljande attacker. Hon började utveckla lipodystrofi vid 44 års ålder som utvecklades till fullständig involvering av lemmar och skinkor, utan att ansiktet och buken påverkades. Vid 44 års ålder diagnostiserades också typ 2-diabetes, som kontrollerades med metformin. Bilaterala stora tuberösa xantomer på armbågar, knän och fötter förekom. Även om man följde strikta fettrestriktioner i kosten var triglyceridkoncentrationen 7 gånger högre än genomsnittet för 31 kontrollpersoner vid den lägsta mätningen, och ökade markant till över 70 gånger högre än kontrollvärdet när kosten inte reglerades. Den allvarliga hypertriglyceridemin visade sig bero på LPL-brist, vilket fastställdes av en 93-procentig minskning av LPL-aktiviteten i plasma hos den drabbade individen. Dessutom minskade den hepatiska lipasaktiviteten med hälften, vilket bekräftade statusen för kombinerad lipasbrist.

Cefalu et al. (2009) undersökte 22 individer med svår hypertriglyceridemi och identifierade 1 med en homozygot mutation i LMF1-genen. Proband var en 42-årig tunisisk man som bodde på Sicilien i Italien. Hans föräldrar var uppenbarligen inte besläktade. Hans mor dog vid 62 års ålder av en respiratorisk sjukdom. Den 65-årige fadern och hans 7 syskon var alla friska. Svår hypertriglyceridemi noterades första gången vid 32 års ålder när patienten hade en episod av akut pankreatit. En kostbegränsning till 15 % av fettintaget (mindre än 7 % mättat fett) och behandling med fibrater och omega-3-fettsyror ordinerades, men följsamheten var dålig och patienten fick en andra episod av pankreatit vid 38 års ålder. Han var överviktig med ett BMI på 29. Triglyceriderna var 2 400 mg/dl, totalkolesterolet 374 mg/dl och HDL-kolesterolnivåerna 44 mg/dl. Han hade en tredje episod av akut pankreatit vid 41 års ålder och utvecklade därefter typ 2-diabetes.

Molekylär genetik

I en patient med kombinerad brist på lipoproteinlipas och hepatisk lipas, samtidig hypertriglyceridemi och associerade störningar upptäckte Peterfy et al. (2007) homozygotitet för en mutation med för tidig terminering i LMF1-genen (Y439X; 611761.0001). Författarna ansåg att LMF1 var en viktig kandidatgen vid hypertriglyceridemi genom sin djupgående effekt på lipasaktiviteten.

I en 42-årig tunisisk man med svår hypertriglyceridemi hos vilken den genetiska analysen var negativ för mutationer i LPL-, APOC2- (608083) och APOA5-genen (606368), identifierade Cefalu et al. (2009) en homozygot nonsens-mutation i LMF1-genen (W464X; 611761.0002).

Djurmodell

Paterniti et al. (1983) beskrev en musmutation, cld, som leder till kombinerad brist på LPL och HTGL. Homozygota möss utvecklar dödlig hyperchylomikronemi inom 2 dagar postpartum som en följd av amning. Mutationen är lokaliserad på musens kromosom 17 som bär på H2-lokuset som är homologt med HLA på människans kromosom 6. Mutationen cld upptäcktes faktiskt som en ”parasitär dödlig gen” som verkar postnatalt i T/t-komplexet hos möss. Författarna diskuterade flera möjligheter att förklara bristen på två enzymer.

Davis et al. (1990) uppgav att hos musen finns Ldl- och Hl-genen (hepatisk lipas) på kromosom 8 respektive 9. Eftersom cld-mutationen och lipasgenerna finns på separata kromosomer hos musen kan kombinerad lipasbrist inte utgöra ett syndrom med sammanhängande gener. I cld-möss fann Davis et al. (1990) att den syntetiska Lpl-hastigheten var 70 % av kontrollhastigheten. Värdena för Lpl i cld-plasma efter heparin var tydligt reducerade till endast 7 % av kontrollvärdena, vilket tyder på att det mesta av Lpl inte utsöndrades. Davis et al. (1990) drog slutsatsen att en selektiv försämring av den intracellulära transporten och sekretionen av Lpl och Hl ligger till grund för störningen hos musen.

Peterfy et al. (2007) beskrev fenotypen hos cld/cld-musen. Kort efter intag av dietmjölk utvecklar neonatala cld/cld-möss allvarlig hypertriglyceridemi på grund av en ackumulering av chylomikroner som gradvis packar kapillärernas och sinusoidernas lumina. De muterade mössen uppvisar en progressiv ökning av triglyceriderna, som uppgår till 1 000 mg/dl flera timmar efter födseln och stiger till 20 000 mg/dl två till tre dagar senare. Den allvarliga hypertriglyceridemin orsakar en ökning av blodets viskositet, ischemi och cyanos, och vävnadernas oförmåga att få tillgång till cirkulerande triglycerider leder till svält, dålig värmereglering och död 2 till 3 dagar efter födseln. Möss som är heterozygota för mutationen har normala triglyceridkoncentrationer och inga kända avvikelser.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.