OMIM Entry – # 246650 – LIPASEMANGEL, KOMBINERET

TEKST

Et taltegn (#) anvendes sammen med denne post på grund af beviser for, at kombineret lipasemangel med alvorlig hypertriglyceridæmi skyldes homozygote mutationer i LMF1-genet (611761) på kromosom 16p13.

Kliniske træk

Auwerx et al. (1990) beskrev en stor familie med familiær hepatisk triglyceridlipase (HTGL; 151670) mangel og en samtidig tilstedeværende reduceret lipoproteinlipase (LPL; 609708) svarende til den heterozygote tilstand af LPL-mangel. Forældrene blev opdaget på grund af hypertriglyceridæmi og chylomikronæmi. Analyse af genomisk DNA fra disse personer ved restriktionsenzymfordøjelse viste ingen større abnormiteter i strukturen af hverken HTGL-genet eller LPL-genet. Forfatterne henviste fejlagtigt til “sammensatte heterozygoter for HTGL- og LPL-mangel”; de burde have omtalt disse personer som “dobbelte heterozygoter”, fordi generne repræsenterer separate loci på separate kromosomer (henholdsvis kromosom 15 og kromosom 8).

Hypertriglyceridæmi hos cld-musen (se Dyremodel) er karakteriseret ved alvorlig chylomikronæmi, der er forårsaget af mangel på lipoproteinlipase og forværret af delvis mangel på hepatisk triglyceridlipase (HTGL; 151670). Mutationen påvirker imidlertid hverken LPL- eller HTGL-genet, men et transmembranprotein, der af Peterfy et al. (2007) betegnes Lmf1. For at undersøge LMF1-genets potentielle rolle i menneskelige sygdomme undersøgte Peterfy et al. (2007) 11 personer med hypertriglyceridæmi og nedsat lipaseaktivitet for mutationer. De identificerede en 48-årig kvinde, der var bærer af en LMF1-mutation i homozygotitet, hos hvem alvorlig hypertriglyceridæmi først blev konstateret i en alder af 18 år. Hun fik sit første anfald af pancreatitis i en alder af 27 år og havde haft mindst 15 efterfølgende anfald. Hun begyndte at udvikle lipodystrofi i en alder af 44 år, som udviklede sig til fuldstændig involvering af lemmer og balder, mens ansigt og mave blev skånet. I en alder af 44 år blev der ligeledes konstateret type 2-diabetes, som blev kontrolleret med metformin. Der var bilaterale store tuberøse xanthomer på albuer, knæ og fødder. Selv under overholdelse af strenge fedtreguleringer i kosten var triglyceridkoncentrationen 7 gange højere end gennemsnittet af 31 kontrolpersoner ved den laveste måling og steg markant til over 70 gange kontrolværdien, når kosten ikke blev reguleret. Den alvorlige hypertriglyceridæmi viste sig at skyldes LPL-mangel, hvilket blev fastslået ved et fald på 93 % i LPL-aktiviteten i plasmaet hos den berørte person. Desuden var den hepatiske lipaseaktivitet nedsat med halvdelen, hvilket bekræftede status af kombineret lipasemangel.

Cefalu et al. (2009) screenede 22 personer med svær hypertriglyceridæmi og identificerede 1 med en homozygot mutation i LMF1-genet. Forsøgspersonen var en 42-årig tunesisk mand, der boede på Sicilien, Italien. Hans forældre var tilsyneladende ikke beslægtede. Hans mor døde i en alder af 62 år af en respiratorisk sygdom; den 65-årige far og hans 7 søskende var alle raske. Alvorlig hypertriglyceridæmi blev først konstateret i en alder af 32 år, da patienten havde en episode af akut pancreatitis. Der blev ordineret en kostbegrænsning til 15 % af fedtindtaget (mindre end 7 % mættet fedt) og behandling med fibrater og omega-3-fedtsyrer, men overholdelsen var dårlig, og patienten havde en anden episode af pancreatitis i en alder af 38 år. Han var overvægtig med et BMI på 29. Triglyceriderne var 2.400 mg/dL, det samlede kolesterol var 374 mg/dL, og HDL-kolesterolniveauet var 44 mg/dL. Han havde en tredje episode af akut pancreatitis i en alder af 41 år og udviklede derefter type 2-diabetes.

Molekylær genetik

I en patient med kombineret mangel på lipoproteinlipase og hepatisk lipase, samtidig hypertriglyceridæmi og associerede lidelser påviste Peterfy et al. (2007) homozygotitet for en for tidlig termineringsmutation i LMF1-genet (Y439X; 611761.0001). Forfatterne anså LMF1 for at være et vigtigt kandidatgen i forbindelse med hypertriglyceridæmi på grund af dets dybtgående virkning på lipaseaktiviteten.

I en 42-årig tunesisk mand med svær hypertriglyceridæmi, hos hvem genetisk analyse var negativ for mutationer i LPL-, APOC2- (608083) og APOA5- (606368) generne, identificerede Cefalu et al. (2009) en homozygot nonsens-mutation i LMF1-genet (W464X; 611761.0002).

Dyremodel

Paterniti et al. (1983) beskrev en mutation hos mus, cld, der resulterer i kombineret mangel på LPL og HTGL. Homozygote mus udvikler dødelig hyperchylomikronæmi inden for 2 dage postpartum som følge af amning. Mutationen er lokaliseret på musekromosom 17, som bærer H2-lokusset, der er homologt med HLA på menneskets kromosom 6. Faktisk blev cld-mutationen opdaget som et “parasitært dødeligt gen”, der virker postnatalt i T/t-komplekset hos mus. Flere muligheder for at forklare manglen på 2 enzymer blev diskuteret af forfatterne.

Davis et al. (1990) anførte, at hos musen findes Ldl- og Hl-genet (hepatisk lipase) på henholdsvis kromosom 8 og 9. Da cld-mutationen og lipase-generne befinder sig på separate kromosomer i musen, kan kombineret lipasemangel ikke repræsentere et sammenhængende gensyndrom. Hos cld-mus fandt Davis et al. (1990), at Lpl-synteseraten var 70% af kontrolraten; værdierne for Lpl i cld-post-heparinplasma var markant reduceret til kun 7% af kontrolværdierne, hvilket tyder på, at det meste af Lpl ikke blev udskilt. Davis et al. (1990) konkluderede, at en selektiv forringelse af den intracellulære transport og sekretion af Lpl og Hl ligger til grund for forstyrrelsen hos musen.

Peterfy et al. (2007) beskrev fænotypen hos cld/cld-musen. Kort efter indtagelse af diætmælk udvikler neonatale cld/cld-mus alvorlig hypertriglyceridæmi på grund af en ophobning af chylomikroner, der gradvist pakker luminaen af kapillærer og sinusoider. Mutantmusene viser en progressiv stigning i triglycerid, som måler 1 000 mg/dl flere timer efter fødslen og stiger til 20 000 mg/dl 2 til 3 dage senere. Den alvorlige hypertriglyceridæmi forårsager en stigning i blodets viskositet, iskæmi og cyanose, og vævenes manglende evne til at få adgang til cirkulerende triglycerider resulterer i sult, dårlig termoregulering og død 2 til 3 dage efter fødslen. Mus, der er heterozygote for mutationen, har normale triglyceridkoncentrationer og ingen kendte abnormiteter.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.